Почему печень так странно способна к регенерации?

Несколько способов, которыми тело кажется плохо спроектированным

Менопауза. Человечество всё ещё пытается согласовать современность с коротким репродуктивным периодом. Но знали ли вы, что менопауза почти неизвестна вне человеческого вида? Даже другие великие обезьяны остаются плодовитыми почти всю жизнь. Единственные известные исключения — (1) косатки, (2) гринды, (3) белухи, (4) ложные косатки, (5) нарвалы и (6) одна конкретная популяция шимпанзе в Уганде.

Травмы. Если нога отрезана, это конец — больше ноги не будет. Организм попытается нарастить рубцовую ткань, а дальше всё на вас. Но если отрезать ногу саламандре, она... просто отрастит новую. Разве это не очевидный вариант? Почему мы так не делаем?

Теломеры. На концах хромосом есть короткая повторяющаяся последовательность — теломера. Когда клетки делятся, организм пытается скопировать ДНК, но добрая старая ДНК-полимераза не может скопировать всё до конца, поэтому теломеры медленно укорачиваются. После 50–70 делений теломеры исчезают, и клетки перестают делиться, а затем медленно перестают работать. Это одни из многих внутренних часов старения.

Трансплантаты. Если нужна новая почка, и кто-то достаточно добр, чтобы дать вам одну из своих, организм ответит попыткой её убить. Это означает, что нужно принимать ужасные иммуносупрессанты всю жизнь. И даже после приёма таких препаратов шанс отторжения почки в течение 10 лет составляет 30%. Это не помогает.

Диабет. Однажды иммунная система может решить атаковать поджелудочную железу. Через какое-то время поджелудочная железа перестанет вырабатывать инсулин. Если не переориентировать всю жизнь на контроль уровня сахара в крови, то глаза, почки, нервы и сердце будут постоянно накапливать повреждения. Иммунная система не должна атаковать поджелудочную железу.

Мозг. После взросления нейроны не делятся. Если какие-то нейроны погибнут — а это происходит каждый день — они исчезнут. При травме мозга другие нейроны попытаются «научиться обходить» повреждение, но сами нейроны никогда не заменяются.

Мусор. Все клетки с течением времени накапливают различный «мусор». По мере деления клеток мусор разбавляется. Но некоторые клетки (нейроны, различные клетки глаза) никогда не делятся, поэтому количество мусора (например, липофусцина) просто растёт и растёт. Это ещё одни внутренние часы.

Кровь. Плоть нуждается в крови, которую организм доставляет через кровеносные сосуды. Со временем они могут засоряться бляшками. В этой ситуации разумно прорастить новые кровеносные сосуды. Организм знает, как это делать. Но по умолчанию он поддерживает высокие уровни различных ингибиторов (ангиостатин, эндостатин, THBS1), которые говорят клеткам этого не делать. Если сердце или мозг страдают от недостатка крови, организм попытается отменить всё это ингибирование, но процесс медленный и неловкий, и он может производить только крошечные кровеносные сосуды.

Что здесь происходит?

Как всегда в биологии, правильный ответ — множество причин, и всё сложно. Но кажется, есть общая нить.

Самый очевидный случай — теломеры, которые укорачиваются с возрастом. На первый взгляд можно спросить: почему эта проблема вообще существует? Бактерии — потому что они не идиоты — имеют круговую ДНК без концов и теломер. Эукариоты вроде нас произошли от бактерий. Кто решил заменить круговую ДНК на линейную?

Или можно спросить: почему организм не удлиняет теломеры заново? Ну, на самом деле он это делает! У нас есть фермент, специально разработанный для этой цели, называемый теломераза. Но после эмбриогенеза организм не беспокоится его использовать, кроме как в стволовых клетках, репродуктивных клетках и некоторых частях иммунной системы. А что?

Причина, по которой у нас линейная ДНК вместо круговой, оспаривается. Но в любом случае — если бы организм хотел удлинять теломеры, он легко мог бы это делать. Клетки уже имеют ДНК для создания теломеразы. Они просто её не используют. Вместо этого они позволяют теломерам укорачиваться, пока они не перестают делиться и работать. Почему?

Потому что…

…

Рак.

(Это ответ на вопрос в названии поста: человеческое тело так плохо, кроме печени, потому что рак. Как мы увидим, этот ответ только наполовину верен, и только при нескольких оговорках. Но что ещё ожидать от биологии?)

Укорочение теломер — не ошибка. Это преднамеренное решение по дизайну. Часто в организме происходит следующее:

1. Некоторые клетки получают мутацию, заставляющую их размножаться слишком быстро.
2. Иммунная система решает, что они подозрительны, и убивает их.
3. Всё в порядке. 👍

Но иногда происходит вот это:

1. Некоторые клетки получают мутацию, заставляющую их размножаться слишком быстро.
2. Они растут некоторое время, но затем (по сложным причинам) перестают увеличиваться в количестве.
3. Но они не просто сидят, они постоянно размножаются и умирают, намного быстрее нормальных клеток.
4. В конце концов, они развивают ещё одну мутацию, которая позволяет им преодолеть то, что их останавливало.
5. Это продолжается какое-то время, причём клетки постепенно получают больше мутаций, необходимых им для роста.
6. Но погодите!
7. При всём этом размножении мутировавшие клетки в конечном итоге исчерпали теломеры и перестали размножаться.
8. Ха! Возьмите это, мутировавшие клетки! 👍

Чтобы было ясно, иногда это также происходит:

1. (Шаги 1–6 выше)
2. При всём этом размножении мутировавшие клетки фигурировали, как включить теломеразу обратно.
3. Это удлиняет их теломеры, так что они могут размножаться бесконечно.
4. Они либо перестают расти по другим причинам (👍), либо вы используете нашу современную технологическую цивилизацию, чтобы их убить/удалить (👍), либо они растут так медленно, что что-то другое убивает вас первым (🤌), либо происходит менее желательный результат (👎).

(Если вы биолог, возмущённый приведённым выше описанием, я написал сноску, которую умоляю прочитайте, прежде чем кричать на меня.)

Наличие теломер, которые укорачиваются, хорошо, потому что замедляет рак. Это также плохо, потому что означает, что наше тело медленно перестаёт работать. Эволюция решила, что хорошее перевешивает плохое, и я ожидаю, что эволюция была права.

Несколько других способов, которыми человеческое тело является «плохим», можно объяснить так же. Почему вы не можете отрастить ногу, если она отрезана? Ну, это потребовало бы, чтобы все ваши клетки имели кнопку «начать быстрый рост», с каким-то внешним триггером. В некотором смысле это потребовало бы, чтобы ваше тело оставило клетки в состоянии, более близком к раку. Этого не делать хорошо, потому что замедляет рак, и плохо, потому что нельзя отрастить новую ногу. Эволюция, похоже, не любит этот компромисс, и я снова предполагаю, что эволюция права.

Хрупкие почки — почти то же самое. Мы могли бы иметь почки, которые с большей готовностью пытаются восстановиться. Это вероятно биологически возможно. Но это, вероятно, означало бы больше рака почек. Возможно, вопрос не в том, «Почему почки такие хрупкие дерьмо?», а скорее в том, «Почему печень так странно регенеративна?»

Хорошо, почему же печень так странно регенеративна?

Этот вопрос имеет два стандартных ответа. Ответ № 1 в том, что печень выполняет сложную работу. Она расположена прямо ниже по потоку от кишечника. Если вы едите токсины, продукты бактерий, вирусы или паразитов, печень видит их в высокой концентрации, прежде чем они попадут в остальное тело. Более того, работа печени — детоксикация, а детоксикационная химия часто самоповреждающая: печень разбивает токсичное вещество на ещё более токсичное, а затем рекурсивно с этим справляется. Печень постоянно повреждается в ходе выполнения своей работы, поэтому она должна быть способна к регенерации. Эволюция создала её так, и она просто платит налог рака.

Ответ № 2 в том, что печень не необычна. Ваша кожа может выжить раны. И ваш кишечник может пережить воздействие пищеварительных ферментов, желчи и бактерий. Поверхностные слои обоих постоянно обновляются. И, о чудо, рак кожи и колоректальный рак очень распространены.

На другом конце спектра нейроны и клетки сердечной мышцы не размножаются после детства. Если они умирают, они исчезают. В результате «рак сердца» почти неслыхан. (Сам термин «рак сердца» звучит почти неграмотно.) Рак мозга — это явление, но это почти всегда в других типах клеток мозга, а не нейронах.

Так что, возможно, мы можем думать о разных частях тела как о различных компромиссах между регенерацией и риском рака:

На первый взгляд у нас есть красивая маленькая история: эволюция платит налог рака за органы, которые соприкасаются с окружающей средой, потому что это суровый мир. И она платит налог хрупкости за органы, которые этого не делают, в противоположном случае. И, боже, разве это не хорошо? Давайте формализуем это как теорию.

Теория:

• Большая регенерация подразумевает больший риск рака.
• Эволюция настраивает органы, которые соприкасаются с окружающей средой, на большую регенерацию и больший рак. Она настраивает органы, которые этого не делают, на противоположное.

Конечно, это не так просто.

Сложности

Одна проблема с приведённой выше теорией в том, что неясно, всегда ли регенерация — это вариант. Кожа и кишечник довольно однородны (по крайней мере, в каждом слое). Печень можно аппроксимировать большим комком повторённых функциональных единиц. Если вы отдаёте половину печени, эти функциональные единицы становятся больше, что является способом, которым печень отрастает почти до полного размера и функции.

Но другие органы сильно «структурированы». Нейроны — это сложная схема, кодирующая все ваши воспоминания и выученные поведения. Если нейроны размножались бы, эта схема могла бы быть нестабильной.

Сердце также сильно структурировано. И даже если сердце могло бы регенерировать, если бы вы потеряли половину, вы бы не выжили достаточно долго, чтобы оно отросло. (Не пытайтесь пожертвовать половину сердца.) В принципе, конечно, физически возможно создать сердце, где вы можете удалить половину и оно всё ещё будет качать достаточно крови, чтобы держать вас живым во время регенерации. Но эволюция либо не разобралась в этом, либо не думала, что это стоит беспокойства. В любом случае, с текущей конструкцией сердца, высокая регенерация не выглядит вариантом.

Итак, это не так просто, как эволюция, выбирающая платить налог рака для одних органов и выбирающая платить налог хрупкости для других. Некоторые органы должны поддерживать стабильную сложную структуру для работы, что означает, что может быть не так много кнопки «рак/хрупкость» для поворота.

Пересмотренная теория:

• Большая регенерация подразумевает больший риск рака.
• Эволюция настраивает органы, которые соприкасаются с окружающей средой, на большую регенерацию и больший рак. Она настраивает органы, которые этого не делают, на противоположное.
• Но для высокоструктурированных органов регенерация может быть не вариантом.

Хорошо. Но есть несколько органов, которые я не включил в приведённую выше таблицу. Например, посмотрите на это:

Лёгкие — худшие из всех возможных миров, с низкой регенерацией и высоким раком. Насколько я понимаю, это следствие физического факта, что диффузия газов медленная. Чтобы обойти это, лёгкие имеют деликатную фрактальную геометрию, которая вжимает ~100 квадратных метров площади поверхности в объём ~5 литров. Это впечатляющее, но затрудняет регенерацию. В то же время лёгкие должны взаимодействовать со всеми видами случайных токсинов и патогенов в воздухе, означая множество способов для мутаций.

Пересмотренная теория v2:

• Большая регенерация подразумевает больший риск рака.
• Эволюция настраивает органы, которые соприкасаются с окружающей средой, на большую регенерацию и больший рак. Она настраивает органы, которые этого не делают, на противоположное.
• Но для высокоструктурированных органов регенерация может быть не вариантом.
• И если высокоструктурированные органы взаимодействуют с окружающей средой, риск рака всё ещё высок.

И теперь, дамы и господа, глупая поджелудочная железа:

Поверхностно это выглядит менее исключительным, чем лёгкие, с низкой-средней регенерацией и просто умеренным раком. Но поджелудочная железа более проблематична для нашей теории, потому что этот умеренный риск рака существует несмотря на то, что она не подвергается воздействию внешнего мира.

Биологически причины, по которым поджелудочная железа иногда развивает рак, кажутся понятны, хотя сложны. Но насколько я могу судить, нет убедительного объяснения, почему поджелудочная железа спроектирована именно так. Это эволюционная случайность? Есть ли ещё какой-то тонкий компромисс? Неясно. Так что нет удовлетворительного общего эволюционного компромисса, на который можно указать.

Пересмотренная теория v3:

• Большая регенерация подразумевает больший риск рака.
• Эволюция настраивает органы, которые соприкасаются с окружающей средой, на большую регенерацию и больший рак. Она настраивает органы, которые этого не делают, на противоположное.
• Но для высокоструктурированных органов регенерация может быть не вариантом.
• И если высокоструктурированные органы взаимодействуют с окружающей средой, риск рака всё ещё высок.
• И поджелудочная железа странная.

Но нам ещё нужно столкнуться с финальным боссом — самым странным органом из всех.

Тонкая кишка

Плохие новости для нашей теории, хорошие новости для вас как биологического организма. Тонкая кишка действительно взаимодействует с окружающей средой, и она заменяет все поверхностные клетки каждые несколько дней. Но рак развивается очень редко. Это несмотря на то, что она довольно похожа на одержимую раком толстую кишку. Это также несмотря на то, что «тонкая» кишка составляет ~90% площади поверхности пищеварительного тракта. Что за чёрт?

Биологически основное объяснение кажется в том, что тонкая кишка использует гениальную стратегию защиты. Моя новая любимая часть тела:

Хотя поверхностные клетки тонкой кишки постоянно заменяются, они не сами размножаются. Вместо этого тщательно защищённые стволовые клетки, спрятанные в долинах между кишечными ворсинками, медленно производят «транзитно-амплифицирующие клетки». Эти транзитно-амплифицирующие клетки делятся 4–6 раз, когда они мигрируют к поверхности, в конечном счёте каждая производит 16–64 зрелые эпителиальные клетки. Они проводят несколько дней, выполняя эпителиальную работу, тем временем скользя со своими соседями от дна к верхушке ворсинки, на которой они находятся. Когда они достигают кончика, их выбрасывают в пищеварительный поток, чтобы умереть, весёлого Рождества. Итак, даже если мутация возникает где-то, это не имеет большого значения, потому что клетки находятся на конвейере к смерти в любом случае.

Умно, да? Оказывается, настоящий герой — не печень. Это тонкая кишка.

(Тонкая кишка также использует несколько других уловок: поверхностные клетки запрограммированы на самоубийство при малейшем повреждении. Иммунная система настроена убивать всё, что выглядит хоть немного смешно. И она содержит огромное количество детоксицирующих ферментов. Но ворсинки кажутся действительно уникальной частью.)

Это огромный вызов для нашей теории. Тонкая кишка имеет не только низкий рак и высокую регенерацию, она имеет низкий рак потому что имеет высокую регенерацию. Если тонкая кишка может это делать, почему не всё остальное тело?

Один ответ в том, что это требует огромной энергии. Кишечник сбрасывает ~40 миллиардов эпителиальных клеток каждый день, что составляет ~⅓ кг ткани каждую неделю. Как и мозг, кишечник потребляет ~20% от общей энергии, несмотря на то, что составляет только ~2% от массы тела. Эволюция не хочет делать это везде, потому что эволюция не хочет, чтобы вы умерли с голоду.

Итак, это не просто компромисс между регенерацией и раком. Это компромисс из трёх сторон между регенерацией, раком и использованием энергии.

Но даже если энергия не была проблемой, другие органы не могли бы легко скопировать стратегию тонкой кишки. Например, толстая кишка похожа во многом на тонкую кишку, но толстая кишка не имеет ворсинок. Ей нужно быть плоской, потому что работа толстой кишки — извлечение воды. Если бы ворсинки свисали везде, они были бы оторваны твёрдыми отходами. Толстая кишка также содержит намного больше бактерий, которые производят токсичные побочные продукты, означая, что клетки толстой кишки должны быть настроены на попытку сопротивляться повреждению вместо самоубийства. Это также означает, что иммунная система должна быть более расслаблена в отношении убийства иностранных сущностей. Так что, хотя толстая кишка также заменяет эпителиальные клетки (немного медленнее), рак всё ещё распространён.

(Или представьте, если бы ваша кожа была покрыта крошечными хрупкими ворсинками. Выглядели бы потрясающе, но их постоянно отрывало бы. Если бы вы хотели, чтобы это работало, вам нужно было бы сделать ворсинки прочнее и более одноразовыми, и... мы просто изобрели шерсть.)

Пересмотренная теория v4 финальная (действительно финальная) обновленная (2):

• Большая регенерация подразумевает больший риск рака.
• Эволюция настраивает органы, которые соприкасаются с окружающей средой, на большую регенерацию и больший рак. Она настраивает органы, которые этого не делают, на противоположное.
• Но для высокоструктурированных органов регенерация может быть не вариантом.
• И если высокоструктурированные органы взаимодействуют с окружающей средой, риск рака всё ещё высок.
• И поджелудочная железа странная.
• И на самом деле, это не просто компромисс между регенерацией и раком, это трёхсторонний компромисс между регенерацией и раком и использованием энергии, и различные части этого пространства могут быть или не быть доступны в зависимости от работы, которую выполняет орган.

Итак, компромисс рак/хрупкость определённо объясняет не всё. Но это объясняет кое-что, отчасти, вроде как. В биологии это довольно хорошо.

Это плохо?

Мы обсудили различные способы, которыми тело может показаться не идеально спроектированным. Давайте пересмотрим их и спросим, сделан ли правильный компромисс для современного мира.

Травмы.

Ваша кожа откалибрована для постоянных ран, которых большинство из нас сегодня не получают. Это оставляет множество путей восстановления, которые могут быть перехвачены раком кожи. Аналогично, ваш костный мозг откалиброван, чтобы иметь возможность восстановиться после катастрофической кровопотери. Сегодня мы не испытываем столько катастрофической кровопотери, и у нас есть переливания крови, но вся эта регенеративная способность всё ещё здесь, чтобы быть использована лейкемией и лимфомой. И какая бы пользу не было в регенерации конечности, она, вероятно, ниже сегодня, когда мы реже теряем конечности.

Лучшее предположение: было бы лучше, если бы организм старался менее усердно восстанавливаться от травм.

Мозг.

Страдают ли современные люди меньше травм мозга, чем наши эволюционные предки? Трудно сказать наверняка, потому что мозг — мягкая ткань. Но палеонтологические данные верхнего палеолита предполагают, что между 2% и 34% страдали переломами черепа, больше, чем современные люди.

Итак, вы можете подумать, что было бы лучше, если бы мозг был настроен больше на хрупкость, чем на рак. Но черепно-мозговые травмы по-прежнему распространены сегодня. Около ⅓ людей в какой-то момент жизни испытывают сотрясение мозга, потому что мы любим водить машины на высокой скорости, играть в опасные спорты и выживать до старости, где лестницы и ванные комнаты представляют риск. Кроме того, по какой-то причине мозг уже сильно настроен на хрупкость.

Лучшее предположение: Возможно, текущий компромисс примерно правильный?

Теломеры.

Должен ли организм удлинять теломеры? С одной стороны, мы более вероятно выживаем до возрастов, где это действительно проблема. С другой стороны, мы также более вероятно выживаем до возрастов, где рак опасен, что именно то, где теломеры не удлиняются, — проблема.

Лучшее предположение: Возможно, текущий компромисс примерно правильный?

Печень.

Кажется, печень так регенеративна, потому что ей нужно быть. Предки людей постоянно имели дело с паразитами, бактериями и гнилой едой. Когда я начал писать это эссе, я подумал, что это означает, что печень «переоборудована» для современного мира. Сегодня у нас есть холодильники, пищевые инспекторы и пастеризация. Наша жизнь намного менее суровая и включает намного меньше токсинов, чем у наших предков. Поэтому, если откалиброваны для современной окружающей среды, я подумал, что было бы лучше, если бы печень была немного более хрупкой, но также маргинально менее склонна к раку.

Но... неясно, что это действительно правда. Печёночная недостаточность остаётся чрезвычайно распространённой сегодня. Хотя мы не усваиваем почти столько токсинов, мы едим диеты, которые приводят к метаболической дисфункции, и мы потребляем тонны алкоголя, и многие из нас живут в плотных условиях, где гепатит может легко распространяться. Мы также более вероятно живём до возраста, где печёночная недостаточность — проблема.

Лучшее предположение: Неясно. Мы должны прекратить делать вещи, которые вызывают печёночную недостаточность.

Менопауза.

Почему люди имеют менопаузу, в отличие от почти всех других млекопитающих? Наиболее распространённая теория — гипотеза бабушки. Общая идея в том, что репродукция становится более и более рискованной с возрастом. Для большинства животных эволюции всё равно, потому что цель эволюции — максимизировать приспособленность. Так что, плевать, пытайтесь размножаться и позвольте костям падать где угодно. Но даже после размножения люди могут помочь выживанию своих генов, обеспечивая ресурсы для своих потомков. Так что для людей эволюция решила отключить размножение, чтобы вы могли больше времени проводить с внуками.

В частности, с раком некоторые теоретизируют, что продолжающиеся циклы эстрогена вызывают повреждение яичников, матки и груди. Менопауза это отключает, что может снизить шансы на рак яичников / матки / груди.

Это симпатичная теория. Но опять же:

• Менопауза: люди, косатки, гринды, белухи, ложные косатки, нарвалы, одна группа шимпанзе в Уганде.
• Нет менопаузы: всё остальное, включая слонов, других китов, львов, лошадей, зебр, собак, крыс, волков, птиц, рептилий, земноводных, рыб.

Кое-что из этого имеет смысл. В отличие от зубатых китов, синие/горбатые киты в основном одиночные или живут в слабых группах. Мыши не сидят с внуками. Но что с слонами? Или гиенами? Или бонобо? Или орангутангами? Или львами? Или кашалотами? Все они имеют социальные организации, где самки способствуют выживанию своих потомков, и всё же они не имеют менопаузы.

В любом случае, правильный ли компромисс менопаузы для современного века? Трудно сказать. С одной стороны, современные люди живут намного дольше, означая, что предельная стоимость рака выше. С другой стороны, люди хотят размножаться больше в более старшем возрасте, означая менопауза имеет более высокую стоимость. (Как для эволюции, так и для нас.) Также, предковая женщина начала менструировать в позднем подростковом возрасте, а затем, вероятно, прошла через много беременностей, каждую с последующими годами кормления грудью (что подавляет менструацию). Средняя современная женщина испытывает менструальные циклы в 3–5 раз больше. Это очень запутанно.

Лучшее предположение: Понятия не имею.

Мусор клеток / диабет / трансплантаты.

Насколько я могу судить, это в основном не связано.

TLDR

Рак плохой, потому что рак плохой. Рак также плохой, потому что эволюция сделала ужасающие realpolitik компромиссы в дизайне каждой части тела, чтобы попытаться удержать рак в узде. Если бы мы жили во вселенной, где рак был невозможен, мы бы не только не получали рак, наши тела были бы также огромно более регенеративными и долгоживущими.

В некотором смысле даже если вы не заболеете раком, рак всё ещё вам вредит, потому что ваше тело было вынуждено предпринять дорогостоящие предупредительные меры. (Даже если варвары никогда не перелезают через стену вашего города, вам всё ещё нужно было строить стену.) Даже если мы когда-нибудь полностью победим рак, его наследие будет жить в наших генах до того момента, когда мы переделаем себя. Проклятие раку.