По мнению автора эссе, программиста и научного журналиста Джеймса Сомерса, школьная биология могла бы стать одним из самых захватывающих предметов, но вместо этого превратилась в безжизненное перечисление названий: аппарат Гольджи и цикл Кребса, митоз, мейоз, ДНК, РНК, мРНК, тРНК.
В учебниках поразительные факты преподносились без всякого удивления. Кто-то наверняка говорил ему, что в каждой клетке тела содержится одна и та же ДНК. Но никто не встряхнул его за плечи, объясняя, насколько это безумно. Для этого нужен был Льюис Томас, писавший в книге «Медуза и улитка»:
Настоящее изумление, если вы хотите изумляться, вызывает сам процесс. Вы начинаете как единственная клетка, образованная слиянием сперматозоида и яйцеклетки; она делится надвое, затем на четыре, восемь и так далее, и на определённом этапе возникает единственная клетка, потомством которой становится человеческий мозг. Само существование такой клетки должно быть одним из величайших чудес на земле. Люди должны были бы ходить целыми днями, все часы бодрствования, окликая друг друга в бесконечном изумлении, говоря лишь об этой клетке.
Хотелось бы, чтобы школьный учитель биологии спросил класс, как вообще эмбрион может дифференцироваться — а затем сделал паузу, дав по-настоящему подумать над этим. Весь предмет заключён в ответе на этот вопрос. Химический градиент в эмбриональной жидкости — достаточный сигнал, чтобы слегка изменить программу экспрессии генов у одних клеток и не тронуть другие; теперь эмбрион знает, где «верх», а где «низ»; клетки на одном конце начинают производить иные белки, чем клетки на другом, а те, в свою очередь, выделяют ещё более тонкие химические сигналы; и так далее, пока не появятся клетки мозга и клетки стопы.
Почему заучивались химические формулы, но об этом не говорилось? Понимание клеток как рекурсивно самомодифицирующихся программ пришло только в колледже, после прочтения книги Дугласа Хофштадтера «Гёдель, Эшер, Бах». Уже сам язык был выразителен: он намекал, что эмбрион — ДНК, создающая РНК, РНК, создающая белок, белок, регулирующий транскрипцию ДНК в РНК — похож на небольшую программу на Lisp, где макросы порождают макросы, порождающие макросы, а исходный код содержит в себе все инструкции, необходимые для жизни на Земле. Можно ли представить что-то более интересное?
Кто-то должен был сказать так:
Представьте, что во дворе приземлился эффектный космический корабль. Дверь открывается, и вас приглашают исследовать всё внутри, чтобы понять, чему можно научиться. Технология явно опережает всё, что мы способны создать, на миллионы лет.
Это и есть биология.
— Берт Хаббард, «Наша удивительная иммунная система»
На уроках биология не преподносилась как поиск тайн жизни. Учебники выжимали из неё этот поиск. Никто не знакомил учеников с настоящими биологами, с реальными вопросами, которые их занимали, с реальными экспериментами, которые они ставили в поисках ответов. Давались только готовые выводы.
Например, в школе никто не рассказывал про Освальда Эйвери, который в 1940-х годах бился над загадкой двух культур бактерий Streptococcus. Одна при выращивании в чашке была шероховатой на ощупь, другая — гладкой и блестящей. Эйвери заметил: стоило смешать гладкий штамм с шероховатым, и все последующие поколения тоже становились гладкими. Наследственность прямо в чашке Петри. Что за этим стояло? Это была одна из самых захватывающих загадок того времени — да и, пожалуй, всех времён.
Большинство экспертов считали, что за это отвечает белок, что признаки кодируются как бы «в бульоне», через разные концентрации химических веществ. Эйвери подозревал роль нуклеиновой кислоты. Он поставил эксперимент, который вполне можно было бы повторить на школьной лабораторной скамье. С помощью только центрифуги, воды, детергента и кислоты он очистил нуклеиновую кислоту из гладкой культуры стрептококка. Осаждённая спиртом, она приобрела волокнистую структуру. Он добавил её крошечное количество в шероховатую культуру — и в последующих поколениях та стала гладкой. Значит, это волокнистое вещество и было «трансформирующим принципом» — давно искомым носителем наследственности. Эксперимент Эйвери запустил лавину исследований, которая десятилетие спустя завершилась открытием двойной спирали.
В своём «Плаче математика» Пол Локхарт описывает, как школа обесценивает математику, лишая учеников самих вопросов. Ведь никто не спрашивает: а какую часть коробки занимает треугольник?
Это загадка, над которой можно было бы поразмышлять с удовольствием. (Если опустить перпендикуляр из вершины треугольника, получаются два прямоугольника, разрезанных пополам; и обнаруживается, что площадь внутри треугольника равна площади снаружи.) Вместо этого ученикам просто сообщают: если понадобится площадь треугольника, вот процедура:
С биологией то же самое, только хуже — предмет более запутанный. Факты кажутся ещё более произвольными. Учеников заставляют различать «липидные бислои» и «эндоплазматический ретикулум», не объясняя, зачем вообще о них думать.
К огромным темам лучше всего подходить тонкими, глубокими срезами. Это стало понятно ещё при изучении программирования: учебники не работали, всё начало складываться только тогда, когда появились собственные небольшие проекты. Проект служил не просто мотивацией, а организующим принципом — магнитом, который выстраивал случайные железные опилки знаний, подобранные по пути. Абстрактное понятие вроде «мемоизации» хотелось изучить потому, что оно было нужно для решения конкретной задачи; и в свете этого примера абстрактность исчезала.
С биологией всё так же. Обучение начинается с вопросов. Как эмбрион дифференцируется? Почему глаза голубые? Как хомяк превращает сыр в мышцы? Почему коронавирус у одних вызывает намного более тяжёлое течение болезни, чем у других?
Несколько месяцев назад появилось редакционное задание для журнала — ответить на ряд вопросов о SARS-CoV-2 и иммунной системе. В процессе работы встречались абзацы вроде этого:
При заражении с низким MOI (0,2) экзогенная экспрессия ACE2 позволила SARS-CoV-2 реплицироваться и составить ~54% от всех прочтений с покрытием более 300x по геному размером ~30 т.п.н. (рисунки 1A и 1B). Данные Western blot подтвердили результаты RNA-seq… Примечательно, что, несмотря на резкий рост вирусной нагрузки, не наблюдалось ни активации TBK1 — киназы, отвечающей за экспрессию IFN-I и IFN-III, — ни индукции STAT1 и MX1, генов, стимулируемых IFN-I (рисунок S1A; Sharma et al., 2003)…
— «Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19», Cell
Продраться через такое предложение без Википедии под рукой было почти невозможно. Особенно разрослась номенклатура в иммунологии. В одном предложении встречаются «лейкоциты», в следующем — моноциты, ещё в следующем — лимфоциты. Постоянно возникают ситуации вроде «квадрат — это прямоугольник, но не наоборот»: все интерлейкины — цитокины, но не все цитокины — интерлейкины?
Ни один предмет прежде не производил такого впечатления фрактальной сложности. Это напоминает программирование: за один рабочий день можно составить замысловатое регулярное выражение, расследовать утечку файловых дескрипторов, отладить состояние гонки в только что написанном приложении и продумать интерфейс модуля. Куда ни глянь — компилятор, командная оболочка, процессор, DOM — везде абстракция, скрывающая целые жизни чужой работы. Биология устроена так же, только гораздо хуже, потому что живые системы не создавались намеренно. Это большая каша из глобального изменяемого состояния. Управление достигается за счёт того, что одна вещь усиливается, а промотор репрессора другой — подавляется. Кажется, что понял, как что-то работает — например, когда возникло ощущение, что разобрался с нейтрофилом, важным передовым игроком врождённого иммунитета, — но тут же выясняется, что он бывает нескольких видов, что новые виды всё ещё открывают, и некоторые из них делают прямо противоположное тому, что казалось уже известным. В биологии так устроено всё. Сплошные исключения из правил.
Но у биологии, как и у программирования, есть дно, и это дно не абстрактно. Оно физическое. Это формы, сталкивающиеся друг с другом. Собственно, главным откровением молекулярной биологии XX века стала связь структуры с функцией. Апериодический кристалл, образующий парные спирали, служит естественным хранилищем наследственности именно потому, что способен сворачиваться, раскручиваться и удваивать себя с помощью комплементарных пар. Гемоглобин, первый белок, изученный в полной кристаллографической детализации, оказался эффективным хранилищем энергии именно потому, что атомы кислорода защёлкиваются в его структуре, как детали Lego, и каждый щелчок расширяет оставшиеся ячейки — так что молекула загружается почти залпом. Большинство белков устроены похожим образом. Те, что отвечают за движение, скручиваются, как маленькие моторчики; те, что сокращают мышцы, взбираются друг на друга и сжимаются. Клетки тоже постоянно «разговаривают» между собой, и язык этого разговора — форма. Это как ключ, входящий в замок: белок может пронизывать клеточную мембрану, и когда цитокин (разновидность сигнальной молекулы) стыкуется с ним, белок меняет форму, ослабляя хватку на какой-то другой молекуле с внутренней стороны мембраны — будто роняя мяч, который сам может оказаться сигналом, направляющимся к ядру.
Представление о биологии в школьные годы было слишком «блок-схемным». Было известно, что ДНК → РНК → белок и что это называется «экспрессией генов», но оставалось неясно даже в основах: как гены вообще «включаются»? И, включившись однажды, остаются ли включёнными навсегда? Всё становится понятнее, если думать физически. ДНК млекопитающих устроена не как одна длинная двойная спираль — она туго скручена, а затем скручена ещё раз, вот так, вокруг маленьких круглых белков — гистонов:
Структура получившегося волокна влияет на то, какие гены экспрессируются. Дело в том, что маленькая молекулярная машина, транскрибирующая ДНК в РНК, физически «едет» вдоль спирали и может двигаться только по тем участкам, которые не скручены и не спрятаны от неё. «Экспрессия» гена означает, что в данный момент машина работает с определённым участком ДНК, производя множество РНК-транскриптов, а значит — множество белка, который этот ген кодирует. Слегка изогните волокно — и изменится то, что «видит» машина, а значит, изменится и набор производимых белков. Клетка оказывается «перепрограммирована». (Способов управлять экспрессией генов много, возможно, самый распространённый — «репрессоры», которые садятся на определённый участок ДНК, физически блокируя транскрипционную машину.)
Одна из рабочих лошадок современной биологии — метод под названием RNA-seq, секвенирование РНК: замороженную клетку вскрывают и подсчитывают все РНК-транскрипты внутри неё. По сути получается снимок всех белков, экспрессируемых в этот момент. Результат — буквально большая таблица, сопоставляющая гены и число транскриптов. Оказывается, быть одним типом клетки, а не другим — или находиться в одном «клеточном настроении», а не в другом, скажем, при болезни, а не в здоровом состоянии — это просто вопрос иного распределения значений в этой таблице. Результаты RNA-seq часто представляют как векторы в пространстве высокой размерности, где значения из таблицы становятся координатами; клетки движутся по этому «пространству экспрессии», саморегулируясь и приспосабливаясь к окружению.
Как выработать физическое понимание биологии? Хорошо помогают иллюстрации. Одна из любимых книг — «The Machinery of Life» Дэвида Гудселла, полная великолепных нарисованных от руки иллюстраций. Вот жгутиковый мотор бактерии сначала показан в контексте, затем приближен на врезке, а третья картинка выделяет его функциональные элементы:
Книга работает потому, что по сути заново знакомит читателя с молекулярной биологией на основе простой предпосылки: клетка — это очень быстрое и тесное место, полное маленьких машин, преимущественно белковых, которые понимаешь, лишь присмотревшись вблизи. Особенно хорошо это удаётся благодаря врезкам, соотносящим объекты разного масштаба. «Представьте свою комнату, заполненную рисовыми зёрнами. Это даст представление о том миллиарде с лишним клеток, из которых состоит кончик вашего пальца».
Текст написан очень хорошо — он каким-то образом заставляет представить именно движение этих машин. При размышлении о клеточном мире хочется просто уменьшить масштаб привычного нам мира; но в клеточном масштабе всё ведёт себя странно. Движение по сути определяется случайной диффузией. «Движения и взаимодействия биологических молекул полностью подчинены окружающим молекулам воды… Внутри клетки белок со всех сторон бомбардируют молекулы воды. Он мечется туда-сюда, всегда на большой скорости, но добирается куда-либо очень долго».
Оказывается, случайная диффузия — невероятно медленный способ преодолевать большие расстояния, но невероятно быстрый способ исследовать пространство на коротких дистанциях. Быть белком внутри клетки — всё равно что оказаться на переполненной вечеринке, где на то, чтобы пересечь комнату, может уйти час, но к моменту, когда доберёшься до цели, успеешь столкнуться с каждым гостем шестьсот тысяч раз.
Эта мысль прекрасно раскрыта ещё в одной любимой книге — «A Computer Scientist's Guide to Cell Biology» Уильяма Коэна:
Молекулы, оказавшиеся рядом с органеллой, как правило, остаются поблизости некоторое время и многократно её задевают — рисунок 20 даёт некоторую интуицию, почему это так.
В результате, если рецепторы к белку p покрывают даже небольшую долю поверхности органеллы, эта органелла окажется удивительно эффективной в распознавании p. Например, если рецептором к p занято лишь 0,02% поверхности типичной эукариотической клетки, эффективность клетки составит около половины от той, что была бы при полном покрытии поверхности такими рецепторами.
Именно такие факты мгновенно проясняют, как вообще может работать биология. «Объекты размером с клетку обладают «высокой пропускной способностью»,— пишет Коэн. — Они способны распознавать или поглощать сотни различных химических сигналов, даже будучи ограниченными мембранами».
Книга Коэна задумана как попытка изложить то, что он усвоил, приобретая «навык чтения» биологической литературы — достаточный, чтобы следить за статьёй в журнале Cell. Особенно хорошо ему удаётся объяснять методы: откуда биологи вообще знают то, что знают? Для специалиста по информатике методы биологов могут показаться безумными: проблема в том, что клетки слишком малы, слишком многочисленны и слишком сложны, чтобы анализировать их так, как программист анализировал бы код — пошагово, в отладчике. В основном биологи занимаются вот чем:
- Раскручивают образцы до 15 000 g в центрифугах, чтобы разделить фрагменты разной плотности.
- Разделяют объекты разного размера с помощью гелей и магнитов («гель-электрофорез»).
- Берут такой гель и переносят его на специальную бумагу, чтобы разложить компоненты по отдельности. Затем обрабатывают бумагу антителом, связывающимся с конкретным белком. Наконец, обрабатывают бумагу вторым антителом, которое связывается с первым и при этом флуоресцирует. Там, где светится это «мета-антитело», и находится искомый белок. (Похоже, речь идёт о методе Western blot.)
- Используют трюк с флуоресцентными антителами, чтобы пометить клетки, экспрессирующие один или несколько интересующих белков. Затем пропускают клетки через настолько узкую трубку, что за раз проходит только одна. Когда клетка проходит мимо, через неё пропускают лазер, чтобы считать флуоресцентные метки, и с помощью электрического заряда направляют её в определённый отсек. Так можно сортировать и подсчитывать клетки, соответствующие заданным критериям («проточная цитометрия»).
- Генетически изменяют микроорганизмы, чтобы получить молекулярные машины под заказ; систематически отключают по одному гену в клеточной линии и наблюдают за изменениями; редактируют геном целого животного и наблюдают за его жизнью.
Коэн обнаружил — и это подтверждается на практике, — что при попытке приобрести «навык чтения» биологии изучать методы почти полезнее, чем отдельные факты. Дело в том, что методы удивительно консервативны от исследования к исследованию. Western blot делают все. Проточную цитометрию и RNA-seq делают все. Эти техники встречаются в каждой статье (или их вариации на те же темы: разделение, сортировка, отбор, генетические манипуляции).
Это основа. Почти основа: напоследок остаётся любимый ресурс из всех — потрясающая книга «The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology» Горация Фриленда Джадсона. Часть книги публиковалась в The New Yorker в 1970-х. Это своего рода «Power Broker» от биологии — монументальный труд. Дело не только в исчерпывающей полноте — Джадсон провёл сотни бесед с Фрэнсисом Криком, с Жаком Моно и Франсуа Жакобом, с их друзьями, супругами и коллегами; прочитал все статьи, все письма, — но и в том, что книга не смягчает научную сторону дела. Джадсон всегда описывает происходящее так, как оно было на самом деле.
Особое внимание уделено неверным поворотам мысли. Например, до открытия тРНК — молекул-адаптеров, связывающих триплеты оснований РНК с аминокислотами, которые они кодируют, — царила изрядная путаница. Многие были убеждены, что должна существовать своего рода «пунктуация»: иначе как узнать, откуда начинать транскрипцию и где заканчивается один кодон и начинается следующий? Устоялись определённые ментальные модели: одна из ходивших теорий гласила, что РНК формирует особые «карманы» специфической формы для разных аминокислот. Идея заключалась в том, что при увеличении каждого триплета, квартета или иной единицы (тогда схема была ещё неизвестна) всегда получалась одна и та же уникальная форма, в которую подходит только один тип аминокислоты. Аминокислотная цепь якобы формировалась прямо рядом с цепью РНК, используя её почти как форму для отливки. Предполагалось, что это происходит в ядре. Идея о том, что синтез белка идёт через адаптер, а нуклеиновые кислоты действуют не столько как форма для отливки, сколько как цифровой код — чистая информация, — стала в своё время серьёзным сюрпризом.
Сидя на траве в Вудс-Холе, Крик рассуждал о генах и белках, в частности о своём предположении, что они колинеарны, и о плане Бензера и Бреннера это доказать, когда Эфрусси застал его врасплох вопросом — а откуда ему известно, что аминокислоты не выстраиваются в первичную последовательность чем-то в цитоплазме?.. «Не думаю, что Борис действительно в это верил, но считал эту идею не вовсе невозможной».
...
Крик также скептически смотрел на попытки Уотсона и Рича построить модели РНК. «Конечно, вы понимаете, что наши тогдашние представления об этом были совершенно неверны. Мы думали, что у РНК есть некая структура с двадцатью «полостями» — таково было тогдашнее представление. Мм-хм. К сожалению, люди забыли, чего именно мы тогда не знали».
Иначе говоря, эта книга даёт взгляд на науку до момента открытия. Это взгляд практика на предмет — полная противоположность учебнику.
Попытки разобраться в иммунной системе навели на мысли в духе Брета Виктора — что можно было бы сделать или построить, чтобы понимание этого предмета давалось легче. На ум приходит несколько вещей.
Существуют потрясающие объяснительные видео на YouTube. Ролики канала Ninja Nerd Science про иммунную систему — настоящее чудо, и все они сделаны студентом магистратуры. Это гений. Он умеет то же самое, что прекрасно получалось у Гудселла в «Machinery of Life», то же, что так хорошо удаётся знаменитым 3D-анимациям «Inner Life of a Cell»: помогает «увидеть невидимое».
Но возникает вопрос: не должно ли обычным людям быть проще создавать полезные иллюстрации? Стоит вспомнить, насколько просто устроено письмо с точки зрения инструментария: в вебе достаточно одного клика, чтобы оказаться в текстовом поле с поддержкой Markdown, позволяющем создавать и публиковать красиво оформленные документы со ссылками. Любой человек с клавиатурой способен внести пару предложений в Википедию или ответить на вопрос на Stack Exchange. Рисование, напротив, — сложное занятие, а анимация — как минимум на порядок сложнее. И всё же именно эти форматы необходимы для понимания биологических процессов.
Так что же делать?
Показательно, что во время недавнего звонка по Zoom аспирант, объяснявший принцип RNA-seq, взял iPad Pro и по сути прочитал лекцию в духе Khan Academy прямо по ходу разговора, рисуя параллельно с объяснением. Подобные инструменты должны становиться более распространёнными и дешёвыми.
Но нужно и больше программ вроде паттерн-кистей в Adobe Illustrator, BioRender и CellPAINT, которые избавляют от рутины при рисовании сложных объектов. Нужно больше инструментов вроде Molecular Maya, но упрощённых ещё сильнее — в духе идей Виктора из «Stop Drawing Dead Fish», — чтобы анимация стала доступна любому, кто способен на жест рукой.
Используя векторную графику и историю отмен действий, можно было бы создавать совместно редактируемые изображения — то есть картинки, которые постепенно улучшаются в рамках проекта знаний вроде Википедии или Stack Exchange.
Хотелось бы иметь возможность сделать скриншот доски с лекции Ninja Nerd — большую красивую диаграмму участников адаптивного иммунного ответа — и выделять на ней области лассо, связывая их с под-диаграммами, часть из которых заполнена одним человеком, часть — другими, по очереди иллюстрируя каждый элемент. Нужны большие, совместно редактируемые масштабируемые «карты» — иерархические диаграммы, — по которым легко перемещаться, которые работают в обычных браузерах, встраиваются в посты блогов и так далее.
Конечно, нужно учить больше людей рисовать — это недооценённый навык. И писать живо, как в упомянутых выше замечательных книгах.
Но биология как никакая другая область подходит для симуляции — это мир машин, слишком маленьких, чтобы их увидеть. Проблема в том, что создание трёхмерных интерактивных симуляций требует слишком узкоспециализированных навыков. Нужен инструментарий вроде MockMechanics или Minecraft — возможно, даже сам Minecraft, — но сфокусированный на биологии. Или что-то намного лучше.
Не случайно, что Уотсон и Крик для своего открытия зависели от буквальной физической модели, изготовленной специально для них на станке. Проект Dynamicland Брета Виктора представляет собой иммерсивное совместное пространство, в котором подобные модели можно было бы строить — раз уж теперь есть компьютеры — так же быстро, как ведётся разговор.
Именно этого хотелось при написании статьи про иммунную систему: вызывать модели, с которыми можно было бы поиграть руками. Хотелось музея, по которому можно было бы прогуляться внутри эпителия во время иммунного ответа. Хотелось размещать идеи в физическом пространстве, как на доске объявлений — здесь Toll-подобные рецепторы вместе с остальным арсеналом врождённого иммунитета, там CD4+ Т-клетки, в мире адаптивного иммунитета, — но при этом чтобы всё было так же удобно искать, копировать, делиться этим и комбинировать, как текст.
Кажется, нужно ещё и вдохновение. В биологии, как и в любой другой науке, есть своя романтика, которую мог бы раскрыть фильм вроде «Умницы Уилла Хантинга». Нужны герои. Кто бы ни избавил мир от этой пандемии — эффективной вакциной или дешёвым, быстрым и надёжным тестом — этому человеку стоило бы стать именем нарицательным, не ради собственной славы, а ради детей — своего рода Фейнманом, кем они однажды захотят стать.
Список для чтения
- The Machinery of Life, Дэвид Гудселл
- Bionanotechnology: Lessons from Nature, Дэвид Гудселл
- A Computer Scientist's Guide to Cell Biology, Уильям Коэн
- The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology, Гораций Фриленд Джадсон
- The Medusa and the Snail: More Notes of a Biology Watcher, Льюис Томас