Абстракт
Накапливающиеся доказательства указывают на то, что дисфункция циркадного ритма является клинически значимым и весьма распространённым фенотипом у значительной подгруппы людей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD). Исследование демонстрирует сильную связь между ADHD и вечерним хронотипом с фазово-задержанными биологическими маркерами.
Нарушения сна имеют серьёзные масштабы: бессонница и нарушения сна поражают до 80% взрослых с ADHD и аналогично до 82% детей с ADHD. Задержка цикла сна-бодрствования встречается в до 78% случаев, а начало выделения мелатонина при низком освещении (DLMO) задерживается примерно на 45 минут у детей и на 90 минут у взрослых.
Эти изменения сопровождаются ослабленными и задержанными ритмами кортизола, уменьшением объёма шишковидной железы и ослабленными периферическими ритмами генов циркадных часов (BMAL1/PER2). Исследования интервенций показывают, что циркадную фазу можно успешно продвинуть вперёд у людей с ADHD. Мелатонин и терапия ярким светом передвигали DLMO как у детей, так и у взрослых с ADHD. Возникающие данные коррелируют продвижение фазы с улучшением симптомов ADHD, а зимние исследования предполагают, что сдвиги циркадного предпочтения лучше всего предсказывают улучшение симптомов.
На основе этих доказательств предлагается прагматичный, поведенческий подход в клинической практике: регулярный скрининг нарушений сна и циркадных ритмов; фенотипическая характеристика через оценку хронотипа, отслеживание сна и DLMO при возможности; использование фиксированного времени пробуждения, утреннего воздействия яркого света, ограничения вечернего освещения с гигиеной экрана и регулярных синхронизирующих факторов; избирательное применение низких доз мелатонина при подтверждённых или вероятных задержках DLMO.
Введение
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) — это распространённое нейроразвивающееся расстройство, характеризующееся нарушениями внимания, гиперактивностью и импульсивностью. Растущее количество исследований выявляет, что ADHD имеет значительный компонент нарушения сна и циркадного ритма. Бессонница встречается в до 80% случаев у взрослых с ADHD и аналогично высокие показатели (до 82%) у детей с ADHD.
Сходящиеся доказательства указывают на то, что разрушение циркадного ритма представляет собой весьма распространённый и клинически важный фенотип, который взаимодействует с симптомами ADHD сложным, двусторонним образом у значительной доли (хотя и не у всех) индивидов. Параллельно клинические испытания начали нацеливаться на циркадную систему и показали, что сдвиг внутренних часов людей с ADHD может улучшить симптомы.
Предлагается внедрение поведенческих циркадных вмешательств как вспомогательных средств в уходе при ADHD. Этот циркадно-ориентированный подход является прагматичным, масштабируемым и, как правило, низкорисковым. Приглашаются строго спланированные, хорошо спроектированные, стратифицированные испытания для количественной оценки воздействия на основные показатели ADHD, определения фенотипов респондентов и оптимизации циркадно-ориентированных протоколов.
Нарушения сна, вечерний хронотип и задержка циркадной фазы при ADHD
По оценкам, у 73–78% детей и взрослых с ADHD наблюдается задержанный цикл сна/бодрствования. Эти результаты сохраняются даже при отсутствии сопутствующих психических расстройств; множество независимых исследований подтверждают повышенные показатели самооценки проблем со сном у взрослых с ADHD. Эти субъективные отчёты подтверждаются объективными исследованиями сна, которые показывают, что проблемы с временем засыпания и эффективностью сна остаются значительно связанными с ADHD даже после контроля тревожности и депрессии.
Комплексный систематический обзор обнаружил убедительные доказательства преобладания вечернего хронотипа при ADHD. Примерно три четверти взрослых, развивших ADHD в детстве, показывают объективные доказательства фазово-задержанных циркадных ритмов. Биологические маркеры, такие как начало выделения мелатонина при низком освещении в слюне, ритмы температуры ядра тела и записываемые с помощью актиграфа паттерны сна, обычно сдвигаются позже примерно на 90 минут по сравнению с неврологически типичными взрослыми.
Биологические циркадные маркеры и механизмы при ADHD
Мелатонин
Фазовые задержки мелатонина у обоих лиц с ADHD хорошо охарактеризованы: у детей и взрослых выявлена задержка начала примерно на 45 минут и 90 минут соответственно. Помимо фазовой задержки начала мелатонина при ADHD, существуют доказательства того, что количество и паттерн производства мелатонина могут различаться (см. Рисунок 1). В некоторых исследованиях наблюдались аномально высокие уровни мелатонина в течение дня у детей с ADHD, которые улучшались при лечении метилфенидатом. Эта способность подавлять уровни дневного мелатонина и сдвигать ритм мелатонина раньше предполагает сложное взаимодействие между лекарствами от ADHD и циркадными системами. Люди с ADHD также имеют меньший объём шишковидной железы (которая производит и выделяет мелатонин) по сравнению со здоровыми контролями, с положительной корреляцией между объёмом шишковидной железы и предпочтением вечерней активности.
Кортизол
ADHD также связан с ослабленными и задержанными ритмами кортизола (см. Рисунок 1). При анализе взрослых с ADHD по сравнению с контролем, подобранными по возрасту и полу, взрослые с ADHD показали значительно нарушенный ритмичность не только мелатонина, но и кортизола. Мета-анализ также выявил, что дети с ADHD проявляют более низкие базальные уровни кортизола, особенно с утра, по сравнению с контролем. Это предполагает дефицит способности супрахиазматического ядра привести к норме циркадный ритм с изменениями циркадного ритма, выходящими за пределы мелатонина. Однако причина этого остаётся неясной, так как было высказано предположение, что большая вечерняя активность и, следовательно, воздействие света также могут способствовать этим результатам.
Выражение генов циркадных часов
Brain and Muscle ARNT-like 1 (BMAL1) и Period circadian protein homolog 2 (PER2) являются основными компонентами циркадных часов у человека, которые образуют обратную связь для контроля экспрессии генов циклическим образом. В дальнейшем ослабленные ритмы BMAL1/PER2 в оральной слизистой указывают на более слабые или десинхронизированные периферические часы, а тяжесть симптомов коррелирует с пониженной ритмичностью PER2, связывая молекулярную силу часов с клиническим фенотипом. В целом, эти данные поддерживают модель, в которой люди с ADHD постоянно испытывают смещённые эндокринные сигналы (мелатонин/кортизол) в сочетании с молекулярными нарушениями через потерю ритмического выражения генов циркадных часов.
Клинические вмешательства: хронотерапия при ADHD
Дополнение мелатонина
В рандомизированном испытании у взрослых с ADHD 0,5 мг мелатонина в ночь продвигали DLMO на 88 минут с 14% снижением симптомов ADHD. В рандомизированном, плацебо-контролируемом испытании 101 не принимающего лекарства ребёнка с ADHD и хронической бессонницей при засыпании, 3–6 мг мелатонина ежедневно в течение 4 недель продвигали DLMO на 44 минуты, в то время как контрольная группа показала задержку на 13 минут. Общее время сна также значительно улучшилось на 20 минут при приёме мелатонина, в сравнении с потерей 14 минут в контрольной группе. Однако в течение этого 4-недельного периода не было выявлено изменений в когнитивных показателях или проблемном поведении. В долгосрочном последующем исследовании этой когорты 65% участников продолжали ежедневный приём мелатонина; прекращение приёма привело к задержке сна у 92% детей. Сообщалось о положительных улучшениях в поведении (71%) и настроении (61%). В целом, эти результаты предполагают, что мелатонин эффективно продвигает циркадную фазу при ADHD; однако требуются дальнейшие испытания для определения оптимальной дозы и времени введения в отношении DLMO, продолжительности, необходимой для того, чтобы улучшения сна/фазы перешли в улучшение основных симптомов, и фенотипов респондентов.
Терапия ярким светом
Исследования в здоровых популяциях продемонстрировали мощную способность продвигать DLMO вперёд, используя воздействие яркого света. Неделя естественного цикла свет-тьма смогла привести к ~2,6-часовому более раннему DLMO у здоровых взрослых. Возникающие исследования указывают на то, что утреннее воздействие яркого света может помочь стабилизировать сон и циркадные ритмы при ADHD. Добавление терапии ярким светом к мелатонину дало наибольший продвиг фазы (~2 часа) у взрослых с ADHD и задержанной фазой сна. В другом пилотном испытании 2 недели утренней терапии ярким светом с лампой в 10 000 люкс продвигали DLMO на 31 минуту и время середины сна на 57 минут у взрослых с ADHD. Была значительная взаимосвязь между ADHD-Rating Scales и баллами подшкалы Hyperactive-Impulsive с продвижением фазы в DLMO и времени середины сна.
3-недельное вмешательство изучило роль терапии ярким светом у взрослых с ADHD в период осень/зиму. Продвижение циркадного предпочтения выявилось как самый сильный независимый предсказатель улучшения по всем субъективным и объективным показателям ADHD. Эти результаты, особенно в зимний период, особенно актуальны, так как существует сильная связь между симптомами ADHD и симптомами сезонной депрессии. Один анализ предположил, что циркадное нарушение значительно опосредовало связь между ADHD и сезонными симптомами депрессии. В клинических популяциях общий показатель сезонного аффективного расстройства составляет 27% среди взрослых с ADHD, при этом женщины подвергаются наибольшему риску. Хотя требуются дальнейшие испытания, терапия ярким светом может быть ещё более эффективной для лиц с ADHD в зимние месяцы.
Поведенческие вмешательства
В рандомизированном испытании 244 детей с ADHD поведенческое вмешательство во сне (два двухнедельных занятия со стратегиями, предоставляемыми психологами или педиатрами, и последующий телефонный звонок) значительно улучшило тяжесть симптомов ADHD, сон, качество жизни, поведение и функционирование через 6 месяцев после вмешательства.
Хотя и не явно изученное у лиц с ADHD, упражнения — это ещё один вспомогательный инструмент для помощи в улучшении циркадного несоответствия. Как утренние, так и вечерние упражнения, похоже, продвигают DLMO у тех, кто имеет более поздний хронотип, предполагая, что упражнения в любое время дня могут быть полезным дополнением для тех, у кого ADHD, и которые имеют тенденцию к более поздним хронотипам.
Мультимодальный подход к поведенческой терапии продемонстрировал значительные преимущества в группе «ночных сов», что также может трансформироваться в тех, у кого ADHD. Исследователи рандомизировали группу из 22 здоровых лиц с поздним хронотипом к поведенческим вмешательствам, направленным на продвижение их циркадного ритма. Общие принципы заключались в пробуждении на 2–3 часа раньше, пробуждении в одно и то же время каждый день, максимизации утреннего воздействия света, снижении вечернего воздействия света, избежании позднего ужина, избежании кофеина после 15:00, упражнениях по утрам и избежании дневного сна в конце дня. За всего 3 недели группа вмешательства сдвинула их DLMO на ~2 часа, время пробуждения продвинулось на 1,9 часа, и пик кортизола продвинулся на 2,2 часа. Кроме того, субъективные баллы депрессии снизились примерно на 58%, а баллы стресса на ~40% в группе вмешательства. Когнитивное и физическое исполнение также улучшилось. В целом, это может быть эффективной, низкозатратной стратегией для предоставления структурированного руководства тем, у кого ADHD, хотя специфические испытания в этой популяции необходимы.
Заключение
Накопленные доказательства демонстрируют, что дисфункция циркадного ритма является весьма распространённой и клинически значимой у значительной доли лиц с ADHD, хотя и не универсальной, и его взаимодействие с симптомами ADHD, по-видимому, является сложным и двусторонним. Распространённость циркадных изменений (затрагивающих 73–80% пациентов с ADHD), последовательность биологических маркеров в исследованиях (фазовые задержки, изменённые ритмы мелатонина и кортизола, нарушенная экспрессия генов циркадных часов) и эффективность циркадно-ориентированных вмешательств в улучшении как сна, так и основных симптомов ADHD поддерживают модель, в которой циркадное нарушение может играть важную роль в патофизиологии ADHD у значительной подгруппы, хотя доказательства ремиссии ADHD при циркадных вмешательствах отсутствуют.
Эти доказательства оправдывают переосмысление текущих парадигм оценки и лечения. Внедрение рутинного циркадного фенотипирования при оценке ADHD в сочетании с основанными на доказательствах хронотерапевтическими вмешательствами представляет собой прагматичный подход к улучшению результатов. Хотя не предлагается переклассифицировать ADHD исключительно как циркадное расстройство, доказательства поддерживают признание распространённого циркадного фенотипа, который при наличии может извлечь пользу из целевого хронотерапевтического вмешательства наряду со стандартными методами лечения ADHD.
Профиль безопасности, доступность и потенциал синергии с существующими методами лечения делают циркадные вмешательства привлекательным дополнением к лечению ADHD. По мере развития области к подходам прецизионной медицины циркадное фенотипирование может оказаться необходимым для выбора лечения и его оптимизации. Требуются дальнейшие исследования для полного выяснения двусторонних связей между циркадным нарушением и симптомами ADHD, определения биомаркеров для выбора лечения и установления оптимальных долгосрочных стратегий управления.